400-
664-0036

官方微信

首页 > 了解干细胞

Nat Med:利用BMP2和VEGF受体拮抗剂激活骨骼干细胞,再生关节软骨

发布日期:2020-08-26 点击: 54

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现了一种在小鼠和人体组织中再生关节软骨(articular cartilage)的方法。相关研究结果于2020年8月17日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“Articular cartilage regeneration by activated skeletal stem cells”。

关节软骨是一种光滑的减震组织层。关节软骨的丧失导致许多关节疼痛和关节炎,这困扰着超过5500万美国人。近四分之一的成年美国人患有关节炎,而更多的人则普遍受到关节疼痛和炎症的困扰。
这些研究人员找到了关节软骨再生的方法:首先对关节组织造成轻微损伤,然后在损伤愈合时使用化学信号来引导骨骼干细胞生长。

论文共同通讯作者、斯坦福大学医学院外科助理教授Charles K.F. Chan博士说,“软骨在成年后的再生潜力几乎为零,所以一旦它受伤或消失,我们能为患者做的事情就非常有限。找到一种方法来帮助身体重新生长这种重要的组织,这是非常令人高兴的。”

这项研究建立在斯坦福大学之前分离出骨骼干细胞的研究基础上。骨骼干细胞是一种自我更新的细胞,负责产生骨骼、软骨和一种特殊类型的帮助血细胞在骨髓中发育的细胞。就像之前发现的小鼠和人类骨骼干细胞一样,这项新的研究主要是在Chan和外科教授Michael Longaker医学博士的实验室里进行的。

关节软骨是一种复杂而特殊的组织,在关节处的骨头之间提供一个光滑而有弹性的缓冲。当这种软骨因创伤、疾病受损或仅仅是随着年龄的增长而变薄时,骨头会直接相互摩擦,引起疼痛和炎症,最终导致关节炎。

受损的软骨可以通过一种名为“微裂隙(microfracture)”的技术进行治疗,即在关节表面钻出微小的孔。微裂隙技术促使身体在关节中产生新的组织,但这种新的组织与软骨不太一样。

Chan说,“微裂隙导致所谓的纤维软骨(fibrocartilage)产生,它实际上更像疤痕组织而不是天然软骨。它覆盖在骨头上,总比没有好,但它没有天然软骨的弹力和弹性,而且退化速度相对较快。”

这项新的研究部分上来自外科医生Matthew Murphy博士的工作。Murphy说,“我从来没有觉得有人真正了解微裂隙的真正工作原理。我意识到,理解这个过程的唯一方法就是看看干细胞在微裂隙后做了什么。”

Chan说,长期以来,人们认为成体软骨在受伤后不会再生,这是因为这种组织没有很多骨骼干细胞可以被激活。在小鼠模型中,这些研究人员记录了微裂隙确实能激活骨骼干细胞。然而,这些被激活的骨骼干细胞却能在关节中再生出纤维软骨。

但是,如果微裂隙后的愈合过程能被引导至软骨的产生而不是纤维软骨的产生,那会怎样呢? 这些研究人员知道,随着骨骼的发育,细胞在变成骨骼之前必须先经历一个软骨阶段。他们的想法是,他们可能会促进关节中的骨骼干细胞沿着变成骨骼的路径开始,但让这个过程停留在软骨阶段。

这些研究人员使用一种名为骨形态发生蛋白2(BMP2)的强大分子来启动微裂隙后的骨形成,但随后在此过程的中途,利用一种拮抗剂(即可溶性VEGFR1, sVEGFR1, 它是一种VEGF受体拮抗剂)阻止另一种对骨形成很重要的信号分子,即血管内皮生长因子(VEGF),从而停止了这一过程。

Chan说,“我们最终得到的是软骨,它是由与天然软骨相同类型的细胞组成的,具有相当的机械性能,不同于我们通常得到的纤维软骨。它还恢复了骨关节炎小鼠的活动能力,并显著降低了它们的疼痛。”

为了证实这在人类中也可能有效,这些研究人员将人类组织移植到经培育不排斥这种组织的小鼠中,并且能够证明人骨骼干细胞可以被引导向骨骼发育,但停止在软骨阶段。

下一阶段的研究是在开始人体临床试验之前,在更大的动物身上进行类似的实验。Murphy指出,由于利用非常小的小鼠关节开展研究较为困难,当他们研究相对较大的关节时,可能会对这一系统进行一些改进。

第一个人体临床试验可能是针对手指和脚趾有关节炎的人。Murphy说,“我们可能会从小关节开始,如果行之有效,我们会转向膝盖等大关节。如今,针对手指关节炎的最常见手术之一是将拇指基部的骨头取出来。在这样的情况下,我们可能会尝试这样做来挽救关节,如果不奏效,我们就把骨头取出来,就像我们以前做的那样。有很大的改进潜力,缺点是我们可能会回到以前的水平。”

Longaker指出,他们的发现有一个优势,就是潜在疗法的主要成分已经被美国食品药品管理局(FDA)批准为安全有效。Longaker说,“BMP2已经被批准用于帮助骨骼愈合,而VEGF抑制剂已经被用作抗癌疗法。这将有助于加快我们开发的任何疗法的批准。”

关节置换手术彻底改变了医生治疗关节炎的方式,而且非常普遍:到80岁时,每10个人中就有一个人要进行髋关节置换,每20个人中就有一个人要进行膝关节置换。但是,这种关节置换手术极具侵入性,寿命有限,而且只有在关节炎发作后才会进行,患者要忍受持久的疼痛。这些研究人员表示,他们可以设想,在关节软骨严重退化之前,通过使关节软骨恢复活力,人们能够在第一时间避免患上关节炎。

Longaker说,“一个想法是遵循'Jiffy Lube'的软骨补充模型。你不要等待损伤累积---你定期去检查,在你出现问题之前用这种技术来增强你的关节软骨。”